第一章医学遗传学导论

本章节主要讲述了医学遗传学的任务、主要分科和发展简史，以及遗传病的概念、特点和类型。要求掌握医学遗传学的概念、遗传病的特点和类型；熟悉医学遗传学的发展简史，了解医学遗传学的新进展和在医学中的地位。

●1.1医学遗传学的前世今生

医学遗传学的前世今生包括早期遗传学的兴起、医学遗传学的产生、现代医学遗传学的发展、我国医学遗传学的发展简史。主要介绍一些为遗传学和医学遗传学的建立和发展做出伟大贡献的科学家的故事，他们的专业、敬业和奉献精神都是我们应该尊敬、学习和传承的。

●1.2遗传病概述

遗传病是指细胞内遗传物质在数量、结构和功能上发生改变导致的疾病。随着分子医学的发展，人们发现遗传病的病种日益增多，对遗传病的认识也在不断深入。现代医学表明，几乎所有的人类疾病都直接或间接的与基因变异有关。

第二章单基因遗传病

由一对等位基因突变引起的疾病称为单基因病，包括：常染色体显性遗传病、常染色体隐性遗传病、X连锁显性遗传病、X连锁隐性遗传病和Y连锁遗传。其中常染色体显性遗传又分为完全显性、不完全显性、共显性、不规则显性和延迟显性。本章节主要介绍了AD、AR、XD、XR和Y连锁遗传的概念、系谱特征、常见婚配方式和常见的相关疾病。还讲述了影响单基因病发病的因素：基因异质性、基因多效性、遗传早现等。

●2.1单基因遗传病的遗传

本次课主要介绍单基因遗传病的概念、类型、分析方法-系谱分析法、常见的系谱符号以及系谱分析时的步骤和注意事项。需要重点掌握系谱的绘制和常见的系谱符号。

●2.2常染色体显性遗传病的遗传

本次课主要介绍常染色体显性遗传病的概念、分类、系谱特征和常见的临床疾病-短趾症。要求掌握不同遗传类型的特点和遗传方式。

●2.3常染色体隐性遗传病的遗传

本次课主要介绍常染色体隐性遗传的概念、常见婚配方式、系谱特征以及常见的临床疾病-白化病，并学习近亲婚配、和亲缘系数。重点掌握近亲婚配子女的防病风险比随机婚配后代发病风险高的原因。

●2.4X连锁显性遗传病的遗传

本次课主要介绍X连锁显性遗传的概念、常见婚配方式、系谱特征和常见的临床疾病-抗维生素D佝偻病。

●2.5X连锁隐性遗传病的遗传

本次课主要介绍X连锁隐性遗传的概念、常见婚配方式、系谱特征和常见的临床疾病-血友病。

●2.6影响单基因遗传病分析的因素

本次课主要介绍影响单基因病发病的影响因素：遗传异质性、遗传多效性、莱昂假说和遗传印记等。

第三章多基因遗传病

本章节内容讲述了多基因遗传与多基因遗传病的有关概念，多基因遗传与多基因遗传病的遗传特点，以及如何估算多基因遗传病的再发风险。要求掌握数量性状、质量性状、易患性、阈值、遗传率等基本概念；掌握多基因病的特征及发病风险的估计，熟悉多基因遗传的特点和多基因病的遗传特点；了解遗传率的计算方法。

●3.1多基因遗传

人类的许多性状或疾病实际上是由两对或两对以上基因共同作用，每个基因对表型的影响比较小，这些基因相互之间呈共显性，作用可以累加。多基因性状的遗传特点符合数量性状的遗传规律，不同于单基因遗传性状。

●3.2易患性与发病阈值

在多基因病中，一个个体在遗传基础和环境因素共同作用下患某种多基因遗传病的风险称易患性。由易患性决定的多基因病发病最低限度就称为阈值。遗传基础也就是致病基因在多基因病中所起作用的大小，称为遗传度或遗传率。

●3.3常见多基因遗传病

多基因遗传病常称为多因子或复杂性疾病，一类是由遗传和环境因素共同影响导致的先天畸形，一类是多基因遗传的常见病和慢性病。虽然多基因病的致病基因在家系中没有单基因病那么明显的传递特征，但符合数量性状遗传特点。

●3.4多基因病再发风险估计

多基因病的再发风险时，主要综合考虑遗传度和群体发病率、家庭中已患病人数、病情严重程度、群体发病率存在性别差异这四个方面的因素。

第四章线粒体遗传病

线粒体病(mitochondrial disorders)是遗传缺损引起线粒体代谢酶缺陷，致使ATP合成障碍、能量来源不足导致的一组异质性病变。线粒体是密切与能量代谢相关的细胞器，无论是细胞的成活(氧化磷酸化)和细胞死亡(凋亡)均与线粒体功能有关，特别是呼吸链的氧化磷酸化异常与许多人类疾病有关。Luft等(1962)首次报道一例线粒体肌病，生化研究证实为氧化磷酸化脱耦联引起。Anderson(1981)测定人类线粒体DNA(mtDNA)全长序列，Holt(1988)首次发现线粒体病患者mtDNA缺失，证实mtDNA突变是人类疾病的重要病因，建立了有别于传统孟德尔遗传的线粒体遗传新概念。 根据线粒体病变部位不同可分为： 1.线粒体肌病(mitochondrial myopathy) 线粒体病变侵犯骨骼肌为主。 2.线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy) 病变同时侵犯骨骼肌和中枢神经系统。 3.线粒体脑病 病变侵犯中枢神经系统为主。

●4.1人类线粒体基因组结构与功能

人mtDNA是一个长为16,569 bp的双链闭合环状分子，外环为重链(H链)，富含G ，内环为轻链(L链) ，富含C。人类的mtDNA含37个基因，编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。H链编码12种蛋白质、14种tRNA、及12S rRNA和16S rRNA；L链仅编码1种蛋白质和8种tRNA 。mtDNA共有37个基因，22个编码tRNA基因。mtDNA结构紧凑，无内含子，唯一的非编码区是1122bp的D环区。主要功能是调控mtDNA的复制和转录。D环区包括mtDNA重链复制起始点，轻重链转录的启动子及4个高度保守序列和终止区。mtDNA与nDNA不同: 其分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护。线粒体内无DNA损伤修复系统，mtDNA易发生突变并遗传到子代。每个线粒体含有2～10个拷贝的mtDNA分子。每个细胞具有数千个mtDNA分子，从而使细胞mtDNA分子具有了异质性。mtDNA编码呼吸链复合体亚基，参与电子传递，给细胞供能；mtDNA 用于重建物种的系统发育关系和分歧时间估算；mtDNA 密码子重定义对生物适应性的作用。

●4.2线粒体基因组遗传特征

线粒体基因组的遗传特征：（1）mtDNA半自主性；（2）mtDNA的突变率高；（3）mtDNA遗传密码的特殊性；（4）mtDNA为母系遗传；（5）mtDNA的同质性与异质性；（6）mtDNA的随机分离与抽样扩增；（7）mtDNA的阈值效应与累加效应。

●4.3线粒体基因突变

三种线粒体基因突变类型，分别是：（1）碱基置换；（2）缺失/插入突变；（3）mtDNA拷贝数目突变。碱基置换可以分为mRNA基因的碱基置换和蛋白质生物合成基因突变。mRNA基因的点突变，绝大多数是错义突变，导致氨基酸发生改变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见的有Leber遗传性视神经病和神经肌病等。蛋白质生物合成基因突变又分为1）tRNA基因的碱基置换；2）rRNA基因的碱基置换；以及3）调控序列的碱基置换。mtDNA的大片段缺失、插入突变可导致线粒体遗传病，以缺失为常见。该类突变产生的原因多由mtDNA的异常重组或在复制过程中异常复制滑动（replication slipping）和脱链误配（slipped strand mispairing）或RNA的错误剪接所致。mtDNA拷贝数目突变是指mtDNA拷贝数低于正常。这种突变较少，仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸性酸中毒或肝、肾衰竭的病例。

●4.4Leber遗传性视神经病

Leber遗传性视神经病又称为Leber视神经萎缩，是一种罕见的眼部线粒体疾病。该病的主要临床症状有：视物模糊，无痛性、急性或亚急性视力丧失，通常是两眼同时受累。视神经和视网膜神经元的退化是该病的主要病理特征。另外还有心脏的传导阻滞，肌张力降低，周围神经的退化等。1988年Wallace首先发现患者mtDNA第11778位点的G转换成了A（G11778A），使编码呼吸链NADH脱氢酶亚单位4（ND4）第340位精氨酸被组氨酸取代，导致NADH脱氢酶活性降低，影响线粒体氧化磷酸化作用和产生ATP的能力，最主要的受累对象是中枢神经系统（脑和视神经）。编码线粒体蛋白的9种基因（ND1、ND2、ND4、ND5、ND6、CO I、ATPase6、CO III、Cytb）的31种突变，直接或间接的导致了Leber遗传性视神经病。Leber遗传性视神经病的致病性突变会影响线粒体氧化磷酸化作用和产生ATP的能力，最主要的受累对象是哪些对氧化磷酸化依赖性较强的组织，如中枢神经系统。该病也存在视觉回复的可能性，但也因突变类型不同而不同，仅4%的11778A患者在发病约36个月后能恢复，37%的14484C患者16个月后能恢复，而22%的3460A患者在发病约68个月后能恢复。目前临床上没有对该病有效的治疗药物，其自愈机制也尚未明了。

第五章染色体遗传病

染色体病（chromosomal disorders）是由于染色体数目异常和（或）染色体结构畸变引起的疾病。由于染色体上基因众多，加上基因的多效性，因此染色体病常涉及多个器官、多个系统的形态和功能异常，临床表现多种多样，也称为染色体异常综合征。染色体畸变严重者在胚胎早期死亡并自然流产，少数染色体畸变者能存活至出生，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统功能障碍。染色体病无有效治疗方法，因此通过遗传咨询和产前诊断预防染色体病尤为重要。

●5.1人类染色体

染色体(chromosome)是遗传物质（基因）的载体。人体的体细胞染色体数目为23对，其中22对为男女所共有，称为常染色体(autosome)；另外一对为决定性别的染色体，男女不同，称为性染色体(sex chromosome)，男性为XY，女性为XX。在生殖细胞中，男性生殖细胞染色体的组成：22+X（Y）；女性生殖细胞染色体的组成：22+X。中期染色体的结构包括着丝粒-动粒复合体、次缢痕、随体、端粒等。一个体细胞中的全部染色体所构成的图像即称核型。将待测细胞的全部染色体，按照Denver体制配对、排列后，分析确定其是否与正常核型完全一致，称为核型分析（karyotype analysis）。正常女性核型：46，XX；男性核型：46，XY。

●5.2染色体核型

染色体分析技术是重要的遗传病以及肿瘤遗传学诊断技术，是目前国内三级以上的医院普遍开展的检测项目。人体的外周血淋巴细胞，它们几乎都处于G0期或G1期，一般情况下不进行分裂。在体外适宜的条件下，植物血凝素能促使淋巴细胞转化为淋巴母细胞，重新进入增殖周期，进行有丝分裂。当体外培养至72h左右时，大多数淋巴细胞已处于第二增殖周期内。在培养终止前2~4小时，加入适量秋水仙素，可使许多分裂细胞停止在中期。经低渗处理使红细胞膜破裂，离心去掉细胞膜碎片，再以固定液处理，使其形态固定，然后经空气干燥制成标本片，用Giemsa染液染色，可得到染色体标本。对染色体标本用胰蛋白酶预处理后，再用吉姆萨染料染色，所显示的深浅相间的带纹，称为G显带。

●5.3G显带染色体标本的制备与分析

染色体数目畸变分为整倍体畸变和非整倍体畸变两种类型。整倍体畸变又分为单倍体和多倍体，其中以三倍体和四倍体较为多见，也是造成自然流产的主要原因之一。非整倍体畸变又分为单体型、三体型和嵌合体，其中三体型较为多见，但也有较为严重的畸形，且大多数流产或死亡。形成人类染色体数目畸变的机理较多，其中双雌受精和染色体不分离是造成染色体数目畸变的主要原因。

●5.4染色体数目畸变

染色体结构畸变即染色体结构的改变，可以自发产生或诱发产生。染色体结构畸变的主要类型有缺失、重复、倒位和易位等。

●5.5染色体结构畸变

唐氏综合征即21三体综合征，也称先天愚型。它是最常见的一种人类染色体病，也是最常见的智力低下的原因。患者有特殊的染色体核型，即第21号染色体多了一条。唐氏综合征患者一般不能活到成年。

●5.6唐氏综合征

克氏综合征，即先天性睾丸发育不全又称曲细精管发育不全或原发小睾丸症或Klinefelter综合征，是男性不育中最常见的染色体异常。患者的主要特点是睾丸小、无精子，患病的根本原因是男性多了一条X染色体。特纳综合征又称为先天性卵巢发育不全。主要临床特点为身材矮小、生殖器与第二性征不发育等异常。

●5.7克氏与特纳综合征

两性畸形是指一个个体的性腺或内外生殖器、第二性征具有不同程度的两性特征。可分为真两性畸形和假两性畸形。真两性畸形是指在同一个体内既有睾丸又有卵巢，其外生殖器与第二性征介于两性之间。假两性畸形患者的性腺只有一种，但外生殖器官及第二性征可与性腺有分歧。

●5.8两性畸形

两性畸形是指一个个体的性腺或内外生殖器、第二性征具有不同程度的两性特征。可分为真两性畸形和假两性畸形。真两性畸形是指在同一个体内既有睾丸又有卵巢，其外生殖器与第二性征介于两性之间。假两性畸形患者的性腺只有一种，但外生殖器官及第二性征可与性腺有分歧。

第六章群体遗传学

群体遗传学是利用统计学方法研究群体的遗传结构及其变化规律的科学，通过研究群体中遗传病的发病率、遗传方式及其基因频率和变化的规律，从而了解遗传病在群体中的发生和流行规律，为预防、监测和治疗遗传病提供科学依据。

●6.1群体遗传平衡

由于等位基因间的显、隐性区别，显性基因的作用能把隐性基因的作用掩盖起来，那么隐性基因在传代过程中是否会逐渐消失呢？1908年，英国数学家Hardy和德国医生Weinberg提出遗传平衡定律，回答了这一问题。

●6.2遗传平衡定律的应用

Hardy-Weinberg平衡定律在医学遗传学领域可应用于研究群体遗传结构时用于判断群体是否处于遗传平衡状态，也可在遗传平衡群体中计算各种遗传方式下的基因型频率和基因频率。

●6.3近亲婚配

受风俗和宗教的影响以及自然条件所限，有些种族或民族很难实现随机婚配。因此，在人类的实际群体中，往往存在着近亲婚配的现象。近亲婚配会影响群体中的基因频率和基因型频率，所以，近亲婚配是改变群体遗传结构的重要因素，主要危害表现在增加隐性纯合子的频率。

●6.4突变与选择

突变与选择也是影响遗传平衡的重要因素。突变是群体发生变异的根源，同时，选择主要是通过增加和减少个体的适合度来影响基因平衡。突变和选择的交互作用，构成了生物进化的遗传学基础。

第七章遗传病的诊断与治疗

本章节主要介绍了遗传病的诊断、基因诊断、基因治疗等内容。重点学习掌握基因诊断及产前诊断和基因治疗的概念、常用基因诊断技术以及临床应用、基因治疗的途径和方法，熟悉基因诊断和基因治疗的新进展。

●7.1遗传病的诊断

遗传病的诊断是医生对某种病是不是遗传病做出的诊断，诊断的依据包括患者的症状、体征以及各种辅助检查结果，同时要结合遗传学分析，确认个体是否患有某种遗传病，确定这种病的遗传方式及遗传规律等。

●7.2遗传病的基因诊断

基因诊断是指运用分子生物学方法检测个体体内遗传物质的存在、结构或表达水平的变化，从而对人体状态和疾病作出诊断的方法和过程，也叫做分子诊断，是遗传病诊断的关键。基因诊断的材料或者说对象主要是DNA和RNA。

●7.3遗传病的基因治疗

基因治疗是把具有正常基因及其表达所需的核酸序列导入到病变细胞或体细胞中，从而替代或补偿缺陷基因的功能，或者调节其表达，达到治疗遗传病的目的。广义的基因治疗包括从DNA 、RNA水平上采取的各种治疗措施和技术。