生物化学（上、下册）

生物化学：物质、能量与信息的交响曲

不论是我国上古神话中的女娲造人还是西方宗教里描述的伊甸园，人类对于“我是谁？我从哪里来？我到哪里去？”的追问永不停歇。对应到现代生命科学，又是三个最本质也最令人痴迷的问题：生命是什么？生命如何起源？生命如何进化？从某种意义上说，生物化学正是离这三个问题最近的现代生物学分支之一。

在探寻生命起源的诸多尝试中，最广为人知的是米勒模拟实验（Miller-Urey experiment），验证了在还原条件下小分子可以生成有机化合物，这是最具代表性的生命前化学(prebiotic chemistry)实验思路。自此，化学家们在可控的条件下合成出越来越多的与生命有关的有机物质。时至今日，合成生物学家们更是雄心勃勃，期待能够从无生命的物质组装出具有生命特征的细胞。这种研究思路与著名物理学家、诺贝尔奖得主理查德·费曼（Richard Feynman）所说的“What I cannot create, I do not understand”一脉相承，而更广大的研究者则是利用还原论的方法和思路，抽丝剥茧，试图揭示生命的底层逻辑。

但是对比从简单的几个公理和直观假设就可以一步一步推导出一系列公式，从而解释大千世界的物理和数学，生物学给人的印象大多是描述和观察结果，知识似乎呈现碎片化；尤其是生物化学，厚厚一部教材，各种术语、公式、分子林林总总，令很多人觉得繁琐，望而生畏。这既与生命科学的发展阶段相关，也是由其学科特点决定的。

数学和物理是基于方法的学科，拥有自己的一整套逻辑严密的方法，比如数学里的微积分、概率论，都是方法；物理中的牛顿力学三大定律、电磁学麦克斯韦方程，都是方法；方法的特点就是可以广泛应用于不同场景。与数理形成鲜明对比，生物学是基于研究领域的学科，自己独立的方法很少。

生物学是基于研究领域的学科

广义的生物学也可以称为生命科学，可以说包罗万象、博大精深。农业、林业、海洋学、生态学、传统的动物学和植物学等，都可以归类到宏观生命科学；药学、医学，从根本上说也是生命科学；而以分子生物学、细胞生物学、生物化学和生物物理为代表的微观生命科学则支撑和涵盖了几十个研究领域和分支，包括神经生物学、遗传生物学、发育生物学、微生物学、生理学、免疫学、病毒学等。可以说，凡是和生命活动相关的研究领域都可以称为生命科学。其中，生物化学、生物物理学、生物信息学，以及历史上的分子生物学都是基于方法的学科，但其底层的方法又是数学、物理学、化学和计算机科学。所以，这些研究领域中，很少有完全来自生物学的独立方法。比如，生物化学研究中常用的凝胶电泳，让带电物质在电场作用下根据其携带电荷和本身质量产生的不同运动速度以达到分离的目的，是一个典型的物理方法；而分子生物学中的PCR扩增依赖于酶促反应，是一个典型的化学方法。

生命形式五花八门，生命科学博大精深，科学界对于生命的理解也许还处在物理的十六世纪，新发现层出不穷。一方面，人类目前面临的悬而未决的125个重大科学问题中一大半来自生命科学领域；但另一方面，还导致了该学科迄今知识大多呈现碎片化的现状。生命科学的这一特点，也同时决定了其入门门槛相对较低，但要精通生命科学任何一个分支都需要比数理更长的学习和适应期，因为任何一个分支都往往和生命科学其他领域关系密切、难以简单切割，所以不得不同时了解一系列相关领域的知识和方法。相比之下，数学和物理的各个分支领域相对独立，内部知识结构井然有序、易于推导和推演。恰恰因为我们对于生命的理解依旧处于相对初级的阶段，生命科学在过去三十多年一直是最为活跃、研究人数最多的自然科学学科，作为一个学科呈现出旺盛的生命力和巨大的发展前景。

生物化学的范畴

生命过程可以理解为一个高度调控的化学过程，生物化学就是描述这一过程的科学。从这个角度讲，生物化学是现代生命科学最重要的基石，没有之一，几乎每一个研究领域或研究方向最终都需要生物化学来解释其底层逻辑和背后机制。由于生命过程极为复杂，生物化学也涵盖了很多内容，但这些内容都聚焦在地球物种中普适性的规律，也可以说是最重要的规律。

当我们破除对繁冗知识的抗拒，沉下心来纵横梳理、融会贯通，就会发现生命科学其实早已总结出了几条简单的定律。尽管地球上飞禽走兽、花鸟鱼虫、海藻地衣、真菌细菌……各种生命形态令人眼花缭乱，但到了分子层面，它们都遵循着同样的遗传法则和热力学定律，同时进行着类似的化学反应。经典遗传学有孟德尔学说(Mendelism)，分子生物学有中心法则（central dogma），而生物化学则有不是那么广为人知的化学渗透理论(chemiosmotic theory)，前两者描述了信息在代际、在细胞内的流动，后者支撑起物质与能量代谢的底盘。

生物化学，归根到底就是在诠释物质、能量、信息的转化与流淌如何定义、支撑复杂的生命过程。在生命的物质与能量代谢里，最基本也最有趣的是右边两个简单公式：

前者的化学本质就是燃烧，但是与生活中的有机物燃烧过后，能量以光和热量的形式散失掉不同，精密的生命体系利用不同的空间把这个燃烧过程一步步分解偶联，把其中释放出来的能量最终储存在生命的能量货币——ATP中。

后面这个从简单小分子到生成有机物的反应要在化学实验室实现可就没那么容易了，多少化学家前赴后继，利用几十个化学反应才能在高耗能、高成本下实现从二氧化碳到淀粉的合成。然而当生物进化到能够有效捕获太阳能，便成为了最高明的合成化学家，不仅仅在常温常压下完成了二氧化碳加水变成淀粉和氧气这一高难动作，更是进一步合成蛋白质、DNA、RNA、核糖体、染色质等组分、结构与功能越来越复杂的生物大分子机器，在支撑每一种生物的生老病死的同时，改变了地球表面的大气成分、地质成分乃至地形地貌……生物一直在改造着地球。

能量的捕获与转化、生物分子的合成与分解始终是生物化学的核心研究内容，共同构成了“新陈代谢”的核心内容。最为神奇的是，呼吸作用和光合作用的核心都是不同形式的能量——前者为电子链传递释放出来的化学能、后者为通过光子形式捕获的光能—都被转化成为跨越磷脂膜的质子梯度。这个自然界最简单的离子，本身带一个正电荷，在磷脂膜两侧的浓度梯度就形成了电化学势能，当质子通过FoF1-ATP合酶顺流而下的时候，推动这个生物大分子机器像水轮发电机一样转动起来；只不过在这个细胞里的微观世界，电化学势能通过驱动FoF1-ATP合酶工作，将ADP和磷酸根合成高能物质ATP，从而把能量转化成化学能储存起来。利用质子动力势（proton motive force, PMF）驱动ATP合成，一举统一了上面两个公式中呼吸作用和光合作用最关键的一步能量转化，这个伟大的“化学渗透理论”使英国生化学家彼得·米切尔（Peter Mitchell）当之无愧地赢得了1978年的诺贝尔化学奖。

神奇的生命现象最终都可以还原成能够用科学语言描述、能够被人类理解的化学反应，让我们距离生命本质越来越近，这本身难道不是一个奇迹么？其重要性难道不能与物理、数学、化学中最激动人心的突破相提并论么？可以说，生物化学就是理解生命化学本质的学科。从这个角度讲，生物化学是现代生命科学最重要的基石，几乎每一个研究领域或研究方向最终都需要生物化学来解释。

当理解了生命的化学本质，再环顾四周，为什么碳水使我快乐？减肥为何反而要吃以脂类为主的食物？辟谷行不行，健身吃蛋白粉对不对？疫苗与抗体的作用原理是什么……这些与我们日常生活息息相关的营养与健康、疾病与代谢等问题，几乎都可以从生物化学已知的内容里寻求答案。

尽管生物化学研究内容与生命的所有内容息息相关，但长久以来生物化学作为一门学科的研究重点基本主要围绕着新陈代谢和对生物信息传递的化学解释。

对于地球上的任何一种生物而言，其遗传物质都是核酸，除了某些病毒之外，都是脱氧核糖核酸（DNA）。虽然DNA携带了所有的生命信息，从根本上决定生命形式、控制生命过程，但生命过程的执行者主要是蛋白质（protein），DNA与蛋白质之间的信息流通过RNA介导。细胞分裂过程中DNA不断复制自我，同时，DNA通过转录（transcription）变成信使RNA（messenger RNA，或者mRNA），mRNA通过翻译（translation）变成蛋白质，这一生命信息流的基本规律被称为中心法则。在真核生物中，DNA通过转录只能变成前体mRNA（precursor mRNA，或者pre-mRNA），pre-mRNA必须通过剪接（splicing）才能变成mRNA。比如人类基因组中有两万多种编码蛋白质的基因，通过可变剪接最终编码近十万个不同序列的蛋白质，而每一种蛋白质又可以有很多种翻译后的化学修饰，从而执行不同的功能。具有几百种组分、超百万道尔顿分子量、不同结构和构象的剪接体本质就是一种巨大的催化酶，催化在pre-mRNA剪接中的两步转酯反应。围绕着中心法则的研究在历史上已经产生出12个诺贝尔奖。

这本《生物化学》教科书就是围绕上述最普适性的规律展开描述。生物分子（第1章）包罗万象，但最重要的是与中心法则相关的蛋白质（第2、3、5、12章）和核酸（第6、7、8、9、10、11、13、26章），一类特殊的蛋白质是有催化活性的酶（第4章），其他具有重要生理功能的生物分子还包括糖类（第14章）和脂质（第15章）。一般来说，这些生物分子在体内和细胞内都有代谢循环（第16、18、19、20章），其合成代谢（第21、23、25、26章）需要消耗能量，而其分解代谢（第17、22、24、26章）则产生能量；在多细胞生物中，这些复杂代谢过程受到激素调节（第27章）。

除了上述最核心的内容，细胞内还有许许多多的各种生理过程，背后都有完整的生物化学机制。比如信号转导，从胞外配体结合细胞膜表面受体开始，一直到细胞核内改变基因表达，是一个典型的生物化学过程，这部分内容在《细胞生物学》教科书中有详细描述。再比如钠钾离子通道与神经动作电位，也是一个典型的生物化学过程，这部分内容在《神经生物学》教科书中有详细描述。

生物化学的语言

由于生命过程极为复杂，生物化学也涵盖了很多内容。要学好生物化学，就必须掌握其语言。

生物化学的语言分为两部分：一是基础化学知识。细胞内时刻进行着各种复杂的化学反应和化学平衡，但参与这些过程的离子和有机分子遵守最基本的热力学三定律、酶学原理和各种化学规律。一种简单的化学反应平衡式A+B=AB及相关的结合常数Kd=[A]×[B]/[AB] 不仅在代谢反应的描述中尤为重要，更在所有生化过程中都体现得淋漓尽致。元素周期表中的知识在理解生化反应和蛋白质等大分子的性质与功能则时刻用得到。比如锌指蛋白（zinc finger protein）中螯合过渡金属锌离子的配体一般是半胱氨酸（cysteine）和组氨酸（histidine）,而结合钙离子的配体则常常是多肽主链上的羰基和谷氨酸（glutamate）与天冬氨酸（aspartate）的侧链。如果没有学过无机化学和有机化学，是很难精通生物化学的。同时，物理化学的基础知识对于解释生物化学过程也有潜移默化的重要作用。比如封闭系统里的自由能公式∆G=∆H–T×∆S，不仅可以解释生化过程，也可以解释蛋白质结构特征。为什么热稳定的蛋白质内部常常包埋有通过盐桥相互作用的酸碱氨基酸？因为这样的作用会让蛋白变性过程的∆H成为正值，从而阻止蛋白质变性。

二是生物有机分子知识。这里主要指的是氨基酸、核苷酸、磷脂、碳水化合物等的结构式及物理化学性质，比如20种天然氨基酸的侧链结构与性质极为重要，几乎是解释生命过程的最关键的要素之一，这些知识有一些是要用心记忆下来的。生物有机分子知识也包括蛋白质、核酸、多糖的结构与性质。比如，一种抗酸的代谢酶在pH为7.4时几乎没有任何活性，但在pH为6.0及以下时有很强的活性，为什么会这样呢？生化基础薄弱的学生对这样一个简单描述会很茫然、搞不清背后是什么原因，但熟悉氨基酸性质的学生很快会意识到：最大的可能是这种代谢酶里的一个组氨酸残基的咪唑侧链在pH从7.4变化到6.0的过程中发生了质子化，变成了带正电的氨基酸。因为20种天然氨基酸里只有组氨酸的侧链pKa在6.0附近。其实，研究论文中常说的“pH诱导的蛋白质构象变化”，应该都是在相关pH附近改变了氨基酸残基的侧链带电情况，这一情况要求该残基的pKa也在相关pH附近。

以上例子比比皆是，挂一漏万。在本文中仅信手描述笔者熟悉和偏爱的内容；在本书各章节中我们则尽量选取最具代表性、在科学史上占据举足轻重地位的成果以飨读者。

施一公