生物物理学

生物物理：用物理学手段揭示生命现象中的物理原理

格物致知，万物之理。物理学研究从无垠宇宙到微观粒子的基本结构、相互作用和运动规律。地球上的生物只不过是物质的一种特殊存在形式，所有的生命形式都有物质基础，遵从物理法则，各种生命现象的背后蕴藏着物理学的原理。生物物理学一方面揭示生命现象的物理基础和底层逻辑，另一方面则利用物理学方法和思维方式来理解生命现象。1944年，诺贝尔物理学奖得主埃尔温·薛定谔（Erwin Schrödinger）撰写的《生命是什么》（What is life）更是吸引了大批物理学家涌入生物学领域，试图用物理学的方法和思维揭示生命的本质。20世纪70年代开始，随着分子生物学手段的建立和发展，又有一大批物理学家进入生命科学相关领域从事研究，大大推动了生物物理学的发展。

一般而言，生命科学的问题常常起始于现象观察，其解答也有很多层面，可以是宏观的个体或组织器官层面，也可以是微观的细胞层面；现代生物学研究在还原论的思路下通常都要到分子层面寻找答案。正如宏观的自然现象几乎都可以被现代物理学解释一样，几乎所有的生命现象也都可以找到物理基础。

宏观上讲，人体的运动要依从力学原理，代谢过程要遵守能量守恒定律，神经传导则符合电学原理。微观上看，细胞内所有的细胞活动背后时时刻刻都有物理的影子、受物理原理的支配。以一个细胞为例，细胞生物学描绘了一个细胞内部的结构和功能，而生物物理学则可以在原子水平上解析这些结构，诠释这些结构背后的组装原理，同时探明细胞内大分子的物理性质（比如力学和电学性质）、能量状态，以及与其他大分子相互作用的机制，从而揭示这些功能的分子基础。可以说，生物物理是从本质上认识并解释生命现象，它与生物化学互为补充、互相促进，在最基础的层面上共同诠释包括遗传发育、神经活动、免疫反应在内的各种生命现象。

生物物理学的定义和研究范畴来自物理学相关研究方向。普通物理学的力学、电磁学、热力学和光学在生物物理学中都有对应内容，既作为研究对象不断深化对生命本质的理解，也提供更精准更多元的研究手段。

生物物理概念的演绎

17世纪，德国著名学者阿塔纳修斯·基歇尔(Athanasius Kircher) 开始研究生物发光现象，英国博物学家罗伯特·胡克（Robert Hooke）利用光学显微镜观察软木薄切片，打开了人类观察生命微观世界的大门，开启了细胞生物学。19世纪末，德国物理学家威廉·康拉德·伦琴 (Wilhelm Conrad Röntgen) 发现了X射线强悍的“穿透”功能。20世纪初，德国物理学家马克斯·冯·劳厄（Max von Laue）发现X射线通过有序排列的晶体时产生衍射图谱。随后，英国物理学家布拉格父子(WilliamHenry Bragg和WilliamLawrence Bragg) 推导出X射线衍射的规律，即布拉格定律，奠定了X射线晶体学的理论基础，使人类张开了从原子分辨率水平观察物质世界的眼睛。

20世纪以来，利用X射线晶体学、电子显微镜、核磁共振，科学家们从观察无机物、有机物终于雄心勃勃地进入生命科学范畴，开始探究更为复杂的生物大分子。多罗西·克劳福特·霍奇金（Dorothy Crowfoot Hodgkin）从20世纪40年代开始测定胆固醇、青霉素等复杂生物分子的结构，并凭借在1955年发表的维生素B12的结构获得了1964年的诺贝尔化学奖。1953年，詹姆斯·沃森（James Watson）和弗朗西斯·克里克（Francis Crick）基于罗莎琳德·富兰克林（Rosalind Franklin）DNA纤维的X射线衍射图谱提出了DNA双螺旋模型。1958—1962年，麦克斯·佩鲁茨（Max Perutz）和约翰·肯德鲁（John Kendrew）则通过X射线晶体衍射解析了血红蛋白和肌红蛋白的空间三维结构，使人类对生命的理解进入分子、原子层面，标志着分子生物学时代的开始，而佩鲁茨和肯德鲁则被誉为“分子生物学之父”。1962年，沃森、克里克和莫里斯·威尔金斯（Maurice Wilkins）获得诺贝尔生理学或医学奖，而佩鲁茨和肯德鲁则获得同年的诺贝尔化学奖。

18世纪末，意大利博物学家路易吉·加尔瓦尼（Luigi Galvani）观察到电极刺激可以引起毁髓青蛙腿部肌肉的收缩，标志着生物电研究的开端。经过之后一百多年的发展，到20世纪中叶动作电位的本质被阐明，针对离子通道的鉴定和电流记录成为现代生物物理学的一个重要分支，并极大地促进了神经生物学的发展。与此同时，生物对声、光、电、温度、压力、味道等感知的分子基础也不断被发现，各种负责感受这些外界刺激的离子通道、受体及其下游信号转导通路在过去四五十年内相继被发现。时至今日，各类生物在不同层面对各种外界刺激的感知与反应依旧是最活跃的研究领域；其中，对于重力和磁场等的感知基础仍有待被发现与确认。

探测手段和技术的进步也使得生物力学的研究对象从早年的机体、器官、组织、细胞逐步推进到单分子水平。1998年，谢晓亮首次观测到胆固醇氧化酶的单分子酶活。利用光镊、原子力显微镜等，可以在皮牛（pN）水平精密地测量单个生物大分子折叠、互作过程中的作用力。与此同时，利用等温滴定量热仪、表面等离子共振等技术也把生物大分子的热动力学研究从生物化学的免疫共沉淀等定性描述提升到精确的定量分析。与此同时，包括信号转导和细胞行为在内的针对生物系统的定量模型和数学模拟也发展成为一个活跃的前沿研究领域。

可见，生物物理无处不在，生物物理学是一门蓬勃发展不断革新的关键基础学科和交叉学科，始终在不断开发、引入新的物理方法和技术中刷新我们对于生命现象物理本质的认知。而广义的生物物理学还包括利用物理手段进行医疗诊治。实际上，成立于1957年的约翰斯·霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的生物物理系，其初衷就是研究“水、热、光对于疾病的治疗作用”。时至今日，核医学、磁共振成像（MRI）、正电子发射计算机断层成像（PET-CT）、X射线成像等都已经成为全球各大医院主流的诊疗手段。

结构生物学

生物物理博大精深，本书试图总结最重要最常用的生物物理方法和最经典的研究成果。在各种技术中，结构生物学因为在最高分辨率水平揭示生物世界的物质基础，故而在生物物理中占有举足轻重的地位，其核心就是通过空间三维结构的解析来诠释生物大分子功能、理解生命现象、解释生命过程。结构决定功能不仅是生命现象中最基本的规律之一，也是宇宙天地间最基本的规律之一。宇宙的结构决定了星体运行的基本规律，人造建筑的结构决定了其外观、承重和用途，运动员的身体结构决定了其最有竞争力的运动项目，而在细胞内部，细胞核、细胞骨架、细胞器、亚细胞器和大分子的结构决定了细胞功能。

地球生物所共同遵守的中心法则是从遗传物质DNA 到生命执行者蛋白质的信息流。1990年10月，人类基因组计划（HGP）启动，2003年4月，第一个人类基因组测序完成，开启了生物学大发现和分子医学的新时代；但是，这些DNA 密码所代表的含义时至今日都没有被完全破译。基因编码的蛋白质是细胞活动的主要执行者，其结构研究一直备受关注。1971年，蛋白质数据库（Protein Data Bank，PDB）正式在美国国家卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）建立，收录了11个蛋白质的结构信息。截至2024年8月底，PDB一共收录了大约22.4万个通过实验手段测量的生物大分子结构。值得一提的是，中国在这个领域也取得了重大突破，1965年9月17日在世界上首次获得人工合成牛胰岛素的晶体，1972年梁栋材先生获得了2.5 Å 分辨率的猪胰岛素晶体结构，在国际上产生重大影响。

20世纪60年代末，美国科学家克里斯蒂安·安芬森（Christian Anfinsen）通过实验结果的分析提出了蛋白质空间三维结构是由其氨基酸一级序列决定的假说，安芬森因此获得了1972年的诺贝尔化学奖。但是，蛋白质一级序列如何决定三维结构，却是一个世纪难题！始于1994年的全球蛋白质结构预测（Critical Assessment of Structure Prediction，CASP；直译为“结构预测关键评估”）比赛在很长一段时间里进展甚微。2018年，基于神经网络学习的人工智能软件AlphaFold第一次参加CASP 比赛，就大放异彩；2020年改进版的AlphaFold2 再次参加CASP比赛，击败了所有竞争对手。其后两年，AlphaFold2已经预测了两亿多个结构，并且数量在持续快速增加。可以说，凡是地球上已知氨基酸序列的蛋白质，其折叠结构都已经可以被比较准确地预测了，这意味着DNA密码所代表的执行生命主体的功能基础得到了释译。换句话说，执行生命活动的结构基础在单个蛋白质层面已经获得解析。这一意义极其重大，并且导致了结构生物学研究范式的改变。领导AlphaFold开发的Demis Hassabis和John Jumper与蛋白质结构设计专家DavidBaker分享了2024年的诺贝尔化学奖。

传统生命科学的研究过程总是遵循从机体到细胞再到生化和生物物理、从宏观到微观这一推进式规律，而作为生物物理重要分支的结构生物学在历史上通常是验证并解释来自遗传学、细胞生物学、生物化学的发现。一般情况下，解析已知功能的生物大分子结构不会导致全新生物学功能的发现，只能解释其已知功能。当然，对未知功能的生物大分子结构的解析和分析有可能对其功能的发现起到重要的提示作用。人工智能软件AlphaFold 出现以后，上述研究的范式已经发生了深刻的改变。生命科学的研究过程，其顺序可以完全颠倒过来，即从微观到宏观、从结构到生化再到细胞，最后到机体。这种做法的关键就是用已知功能的蛋白质结构去搜索AlphaFold预测的结构库，获得大量的类似结构，分析这些结构获得以前未知的生物化学性质，然后求证细胞生物学功能，最后再看其遗传编码DNA在相关疾病中是否有突变。

人工智能的出现，也会影响生物物理学甚至生命科学整体的发展。世界上，有简单规则的领域和学科就是最适合人工智能发挥强大作用的地方。正是因为围棋规则简单明了，所以AlphaGo-Zero才可以自我学习之后轻松击败世界上的任何九段顶尖高手；正是因为蛋白质结构预测最主要的两个依据是蛋白质数据库和蛋白质序列比对，所以AlphaFold才可以自我学习之后在2020年击败人类科学家，精准预测许多未知结构蛋白的结构。

对于没有简单规则的领域，目前人工智能还很难超越人类智慧，比如探索知识前沿的基础研究。但是，包括生物物理学领域的这些基础研究的某些分支具有强烈的规则属性，一旦这些规则可以准确描述，人工智能也会很快创造人类大脑无法企及的新知识。这些领域不仅包括结构生物学，应该也包括各种简单或复杂生命过程的数学定量模拟，甚至包括分子生物物理和细胞生物物理的每一个细分领域，都会被人工智能重新定位和定义。

永恒不变的是科学逻辑

面对眼花缭乱的新技术以及人工智能的冲击，人类大可不必忧心忡忡，更不能放弃努力而“躺平”。不要忘了，所有的新知识、新技术和人工智能，都是人类创造的，都是人类通过科学研究实现的。无论今后的世界如何变化，无论人工智能如何强大，每一位学生最好的应对就是培养好自己严密的科学逻辑，掌握基本的科学知识，训练优秀的研究能力。在生物物理这样一个生命科学的基础支撑领域，发现新的自然规律，创造奇迹。

生物物理，最终是一种思维方式。面对一个重要的生物学问题，生物物理学家首先看到的是背后的物理原理。因为物理原理是一种终极的解释，在生命科学领域，每一位本科生或多或少都要学一点儿生物物理学知识，每一位博士生都要了解生物物理学的一些方法和应用，而每一位领导独立实验室的科学家则需要能够独立或者通过合作运用一些生物物理学的方法推进前沿研究。

希望本书的每一位认真的读者都能有所收获！